特殊工艺发酵大豆产品（FSWWW08）延长肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)稳定期：案例报告和探讨

特殊工艺发酵大豆产品（FSWWW08）延长肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)稳定期：案例报告和探讨

Kimberley Goslin1, Adolf E. Schindler2 and Uwe D. Rohr3,[1]

1. 美国俄勒冈州波特兰普罗维登斯波特兰医学中心

2. 德国艾森市医学研究教育院，Hufelandstrasse 55, 45122

3. 奥地利维也纳，维也纳压力释放诊所，Spiegelgasse 2a 1010

 
[1][1]维也纳压力释放诊所的地址：奥地利维也纳spiegelgasse 邮编2a1010

电话：00436889072192

Email: uwerohr@googlemail.com

摘要：在大部分男性患者身上，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)通常表现为成年期发作的上下运动神经元退化，并在2-5年之内发展成致死性疾病。获批用于治疗ALS的药物只有利鲁唑，但它也只能将患者寿命延长数月。ALS的确切病因尚不清楚。大部分研究者认为ALS会加重炎症和细胞应激，导致迁移干细胞和局部干细胞无法分化成功能性神经细胞。ALS和抗癌机制在基因水平上有诸多相似点，也是表明组织修复与癌症有关的证据之一。神经细胞整体免疫力的退化会引起痴呆、精神压力和焦虑。一种发酵大豆制剂（FSWW08）在癌症患者体内表现出了提高局部和整体免疫力以及在细胞水平和临床水平上减轻应激的作用。ALS患者的促分裂原活化蛋白激酶、c-Jun和NF-kB的分子基因水平有所受损，FSWW08改善了这些方面。一位两年前确诊颈部发生ALS的50岁的男子在确诊一月之后开始接受标准治疗、标准理疗、用于抗炎的利鲁唑、用于治疗急迫性尿失禁的奥昔布宁和作为补充剂的FSWW08。在确诊前3个月，患者表现出严重的情绪波动（焦虑但是并不抑郁），因此接受了精神科医生的治疗。当时患者主诉严重的睡眠障碍。使用两份针对ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化症-额颞痴呆-调查表[ALS-FTD-Q]）的调查问卷和一份ESQR中的生活质量问卷记录了FSWW08在精神和身体上起到的改善作用。使用FSWW08两个月后，导致疾病的颈部局部肌肉损伤不再发展，呼吸稳定在较低的水平，但仍高于阻塞性疾病阈值。使用FSWW08后，ALS症状的开关现象出现了强烈波动。继续使用标准药物疗法没有对开关现象起到作用。停止使用FSWW08后，手臂的运动功能障碍在两周内复发，患者还失去了话说的能力。重新使用FSWW08后，上述症状在7天内消失。另外，免疫失调、枯草热和常见的冬季感

染都完全消失。在FSWW08的作用下，精神压力和焦虑也得以减轻，夜间睡眠回复正常，能量水平得以提高，因此身体活动也得到了改善。患者表示呼吸情况有所好转，稳定的血流速度波形证明了这一点。服用FSWW08后，患者的血压在7天内恢复正常（从ALS确诊前且未使用FSWW08的血压下恢复，和未使用FSWW08的关期相似），从170/100 mm HG降到了120/80 mm HG。血脂也恢复正常（胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL）。根据文献报道，日本和西方的ALS患者的血脂问题都和ALS的严重程度有关。这是第一次发现ALS病情稳定的同事血脂也得到了改善。该单一研究印证了其它疾病中的FSWW08研究撑过，包括癌症、严重的精神疾病（创伤后精神紧张性精神障碍和精神分裂）以及严重的病毒感染。FDA就大豆改善血脂（如胆固醇和甘油三酯）的作用颁发了通用非特定健康声明。发酵大豆产品FSWW08在为期两年的实验中首次阻止了ALS的发展，并使血脂恢复正常。以特殊工艺发酵的FSWW08可以提高免疫力、减少细胞应激和血脂。使用FSWW08治疗ALS的大规模临床试验已获批准，用以研究上述结果是否可靠、FSWW08是否可以提高生存率以及血脂是否是ALS的预后指标。

关键词：肌萎缩性脊髓侧索硬化症，神经退化，运动神经元疾病，遗传学，FSWW08，血脂异常，甘油三酯，胆固醇

前言

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）又称运动神经元疾病，在北美也被称为路格里克氏病，是一种可由多种病因导致的衰竭性疾病，症状表现为发展迅速的衰弱、肌肉萎缩和震颤、肌肉强直、说话困难（构音障碍）、吞咽困难、呼吸困难[1-7]。

ALS准确的病因尚不明确，但越来越多的证据表明免疫系统[8,9]和这种疾病有所联系。免疫系统控制着老化的局部神经元细胞和迁移骨髓干细胞进行的组织修复之间的自然平衡 [10]。自然修复成功和不成功的区别主要体现在脊髓受损部位的损伤后炎症程度[10]，因为自身反应性T细胞会抑制迁移来的骨髓间叶干细胞分化为局部神经干细胞[10]。鉴于ALS患者的其它器官（例如肝脏[11-13]或大脑[14]）也出现了类似的炎症且患者在死亡前出现体质指数降低，因此本文也探讨了全身免疫和局部免疫之间的相互作用。[15]

ALS的伴随病症包括心血管疾病风险增加[16]、高血压[17]、胆固醇含量升高、甘油三酯和LDL水平（图1）[18]，使患者身体状况恶化，情绪更加抑郁[19]，还会引起和免疫有关的其它疾病，如关节炎[20]、感染和败血症[21]。

鉴于利鲁唑是唯一获批的ALS治疗药品，因此研究者们开始在植物制剂里寻找对付ALS的药物，例如姜黄[22]或银杏[23]。发酵大豆制剂FSWW08在癌症治疗[24-27]、乙肝治疗和士兵的PTSD[28]治疗中表现出了增强免疫力的效果。FSWW08显著地提高了重症患者的免疫力（图2b），改善了病情，减轻了应激，改善了严重代谢疾病的标志物[28] (图2)，并提高了皮质醇水平[28]。皮质醇是作为细胞应激标志物的甾体类激素，ALS会使其水平降低[29]。

此前的血清学研究发现了欧洲、以色列和北美ALS患者的脂质、尿酸盐和铁蛋白水平都各具特点（图1）[30-35]。如果在发病初期或晚期检测脂质参数，那么ALS的脂质标志物有时会产生误导作用。与代谢疾病有关的心血管风险参数随ALS的严重程度增加[30]。但在部分研究中，ALS的幸存率似乎和脂质参数的增加有关。这很可能是营养失调问题，因为饥饿会降低脂质参数[36,37]。ALS晚期患者很可能因为营养不良而体重减轻，这也会引起血脂的下降[38]。

FSWW08能使异常的血脂回复正常（图3）[24,28]，它从基因水平抑制了免疫相关的基因表达，

特别是促分裂原活化蛋白激酶和NF-kB（图2）[26-27]。这些基因表达在ALS患者体内的升高对患者带来了不良影响，尤其是c-jun、促分裂原活化蛋白激酶级联和NF-kB[39-44]。促分裂原活化蛋白激酶在ALS[47]的发展过程中起到了关键性作用，FSWW08可以在癌症患者体内阻止这个激酶的表达[27].。

因此，使用FSWW08的治疗可以增强患者体质或营养状态，因此许多研究者推荐用它矫正血脂异常，同时它还有可能稳定ALS的病情，因为癌症和ALS在基因水平上具有相似的免疫模式。科学家早已开始探讨癌症、肌肉疾病和部分免疫疾病的相似之处[47-51]。因为FSWW08可以提高癌症病人的免疫力和存活率，所以针对其在ALS治疗中的疗效开展了为期两年的探索性研究。图1：疾病发展和血清脂质水平的关系。（a）血清LDL-C和ALS-FRS年下降水平的呈负相关。男性患者（蓝线）：斯皮尔曼等级相关系数= -0.46 (p<0.01)。女性患者（红线）：斯皮尔曼等级相关系数=-0.51 (p<0.01)。（b）血清LDL-C和FVC年下降水平呈负相关。男性患者（蓝线）：斯皮尔曼等级相关系数=-0.59 (p<0.001)。女性患者（红线）：斯皮尔曼等级相关系数=-0.51 (p<0.001)。见参考文献[30]。

图2 发酵大豆(FSWW08)改变了血液循环乳腺癌细胞的绿色部分的表达。使用FSWW08前后的情况：■ x > 2,  ■ 1.5 < x < 2,  ■ 1.0 <x< 1.5,  □ 无变化 1 > x > 0.66,  ■ 0.66 > x >0.5, ■ x <0,5. (见参考文献 [26])

图3 PTSD老兵患者的血脂标志物，FSWW08使用前后3个月情况(见参考文献[28])。胆固醇和甘油三酯是血脂的两种存在形式，都是人体必不可缺的成分。但是它们的水平过高时，心血管疾病的风险也会增加。同型半胱氨酸是心血管和血栓疾病的标志物[58]。FSWW08在所有病例中都降低了心血管疾病血液标志物的水平。

方法

ALS调查问卷

ALSFRS-R是改进过的ALS功能性评定量表，也用于测定呼吸功能[52]。ALS症状的增多是48的既约分数，表明没有ALS运动障碍[52]。ALSFRS-R分数和生活质量密切相关。

ALS-FTD-Q是新的ALS行为障碍筛选工具，尤其针对额颞痴呆[53]。

两种问卷都用于描述ALS的发展，而且目前没有治疗ALS精神症状的方法，所以又额外增加了EORTC QLQ-C30问卷。EORTC QLQ-C30主要用于癌症患者，也可用于头颈部癌的治疗[53]。文献[53]里的问卷描述了营养对头颈部疾病的影响。

测定肺功能

FEV1/FVC比，即Tiffeneau-Pinelli指数，是用于诊断阻塞性肺病和限制性肺病的一个比率[55-56]。它是呼气头一秒里呼出气体的能力占肺活量的比例。一般来说该值为80%。预测的正常值可以在线计算，其和年龄、性别、身高、体重以及种族有关，也和研究种类有关。

研究机构

研究由俄勒冈州诊所神经病学科开展，诊所位于俄勒冈州波特兰霍伊特NE5050号315房，邮编97213。根据病情和标准流程，患者从俄勒冈诊所的多个附属部门得到治疗，比如按摩师、社会支持小组和其它治疗神经肌肉疾病的医疗机构。

个人信息

男性患者生于1962年4月22日，于2011年4月20日确诊ALS.

结果

患者此前身体健康，只在2002年因为关节炎接受了膝盖手术。确诊时，患者患有高血压和代谢性疾病（特别是高三酸甘油脂血症和血胆甾醇过多），呼吸问题、强烈的情绪搏动（图4-7）以及枯草热。1987年，患者从两层高的梯子上摔下，头颈部受伤。此前还在车祸中伤及上半身。ALS的病因不明，只能推测。患者没有肌肉疾病的家族病史，因此可以推断是从梯子上摔落引起了局部炎症和长期损伤，最后导致了ALS.

图4. 男性ALS患者2011年4月10日的呼吸模式。患者服用了FSWW08后，FEV/FVC表明呼吸衰弱得以稳定。FEV1/FVC比，即Tiffeneau-Pinelli[1]指数，是用于诊断阻塞性肺病和限制性肺病的比率。它是呼气头一秒里呼出气体的能力占肺活量的比例[4]。FEV1用力呼气量（时间）：通用术语，表示在用力吸气的头t秒中吸入的气量。探讨见[56]。

2010年10月22日随诊

患者患有肌肉无力(ICD 728.87)、高血脂、NEC/NOS (ICD-272.4)、高血压(ICD 401.)和呼吸困难（图4、5、7）。NEC表示“未另加分类”。NOS表示“未另加规定”。因为出现肺水肿和腿部水肿，患者服用了氢氯噻嗪来缓解症状。当时患者只服用了这一种药物。患者主诉从半年前开始上肢肌肉无力，比如无法拿起高尔夫球袋。肩胛部位出现带状痛，颈部肌肉也疼痛紧张。颈部屈肌和伸肌都轻度无力。斜方肌、三角肌和胸肌区不时出现肌束震颤。棘上肌轻度无力，耳鸣加重，右半身三角肌和二头肌疼痛。精神检查表明患者可以感知时间、方位和人，长期和短期记忆正常，语言流畅，可以轻松重复语句并说出名字，可以理解复杂的指令。协调性正常。器官检查结果：

呼吸道检查发现呼吸急促。脱发。过敏和枯草热反复发作，这是免疫系统功能下降的征兆。精神方面的症状有焦虑，但没有抑郁和自杀倾向（图6）。患者就情绪波动接受了精神学治疗。

2010年10月13日随诊

颈椎MRI显示部分椎关节强硬且双侧神经激素减少。犹他州盐湖城ARUP Inc.公司进行的查血没有发现甲状腺激素、抗-GM抗体、PTH、SPEP、B1、B6、B12或RPR变化。针对左三头肌和左棘上肌的EMG神经学检查表明运动单位幅度增加，补充减少。患者患有高血脂（图7）。

2010年1月10日随诊

检查了腰穿获得的脑脊液（CSF），未发现验证或急性恶性肿瘤。体侧目检发现良性淋巴。

2011年4月20日随诊

EMG发现的进行性上下运动神经元症状和弥散性神经萎缩为确诊ALS提供了证据。弥散性神经萎缩一般都和ALS有关。给予患者利鲁唑(Rilutek®)。利鲁唑是第一个获得美国FDA批准的ALS治疗药物。患者每3-4天服用一次10mg的盐酸阿米替林片剂以控制唾液分泌过多。

患者还服用了为关节止痛的埃德维尔® (布洛芬)，以及控制膀胱痉挛的奥昔布宁(Ditropan®)。药物治疗一直没有中断。

2011年5月随诊

开始服用大都发酵产品FSWW08。FSWW08在美国的商品名是HAELAN951。每天服用225ml。

2011年6月21日随诊

ALS患者感觉呼吸情况有好转，日常生活能力也有所恢复。吞咽正常。最重要的变化是患者每天可以安睡8-10小时。情绪改善很大，忧虑、焦虑和压力都基本消失。进食正常。但颈部仍因ALS而无力。腿部未受影响，行动有力。肩膀比之前随诊时稍为衰弱。关节痛消失。因为痉挛缓解，排尿频率上升，患者减少了奥昔布宁的用量。用力肺活量（呼吸肌的力度）为71%，和上次随访相比没有变化。负吸气力（呼吸肌的力量为-45，和上次随访相比没有变化（正常值>-60 cm H20））。最高咳嗽峰速稳定在390L/Min。握力稳定在左手38公斤，右手29.5公斤。从吸气力来看，肺功能有轻度下降。

2012年11月15日

度假回来后，患者停止服用FSWW08一个月，2012年12月1日才继续服用。患者回家后，严重的运动障碍立刻复发，左臂和右臂都无法移动。没有服用FSWW08的时候依然在服用利鲁唑，但未能有效阻止严重运动障碍。患者还失去了语言能力，出现睡眠障碍和严重的焦虑。继续服用FSWW08三天后精神障碍和睡眠障碍小时、运动能力提高、语言能力恢复到FSWW08停用前水准。

FSWW08停用后，血压也升高到了170/110 mm HG，精神状况也非常不好（图6）。继续使用FSWW08后，血压和经省状态回复到了正常状态（图5、6、7）。

2012年12月15日

目前病情稳定，精神状况稳定，未感忧虑，血脂正常，血压（收缩/舒张）下降到正常的120/80 mm HG (图5、6)。手臂和肩膀的疼痛没有消失，但是可以忍受，不影响日常生活。患者可以正常参加社交活动，在房屋内活动，独立脱穿衣物。患者对生活质量感到满意。可以说通过医院的努力，患者的健康情况得到了改善。例如枯草热再也没有复发，肺水肿和腿部水中痊愈，因此患者不再需要服用氢氯噻嗪，高血压也恢复了正常。具有精神压力和/或免疫缺陷的患者通常会并发高血压和水肿。

讨论

人类的平均寿命在不断增加，导致痴呆和/或瘫痪的神经退行性疾病却缩短了患者的寿命，如阿兹海默病、多发性硬化或帕金森病[1-6]。这类疾病中最致命的一种是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，确诊后病人只能存活2-5年[1-6]。

本文说明的开放标签研究有两个局限：第一，研究样本太少，不足以评价转归或假说；第二，主观的研究结果中存在重大偏差并缺乏有效性，即患者症状管理。神经退行性疾病的病因尚未得到充分确认，ALS的相关标志物也没有建立，因此本研究中的发现和相关标志物没有统计学意义，可能也没有临床意义。相反的，这个单一病例应该由科学家进行讨论。唯一在科学界获得共识的ALS病因假设是全身和局部免疫失调对ALS的推进作用（图8）[1-6]。开放标签研究里的单一病例首次在临床上表现出了多个免疫学和血液标志物的改善。在科学文献的讨论中，这些标志物都和ALS有关。最近有假设称小神经胶质细胞和星形胶质细胞对神经系统的内稳态有着至关重要的作用，而且可能控制着人体对ALS细胞炎症或损伤反应的幅度和持续时间[77]。最近还发现DHEA代谢物5alpha-雄甾烯-3ß和17ß-diol（雄甾烯二醇）具有雌激素受体β选择性调控子的作用，可以抑制小神经胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应（图8）[77]。有假设表示服用促进雄甾烯二醇/ERß/CtBP途径的雄甾烯二醇或合成ERß特异性配体可以减轻小神经胶质细胞的炎症反应，并起到选择性ERß调控子的作用，这可能对改善病情有一定作用[77]。

图8：通过DHEA 代谢产物进行的ERß介导炎症抑制模型。雄甾烯二醇是抑制星形胶质细胞验证的关键。LPS表示脂多糖，是炎症刺激物。IL表示细胞因子，也就是白介素。ERß表示雌激素受体β。cJun和cFos是炎症的遗传介质。如图1所示，FSWW08减少了cJun。iNOS促进炎症活性，CtBP1和CtBP2控制细胞因子IL23p19的释放，也会促进验证。14型17ß-HSD

表示17ß羟化类固醇脱氢酶，可以催化甾体激素DHEA代谢为雄甾烯二醇。炎症发生后，有益的抗炎症雄甾烯二醇就会减少。图片来自Saijo et al. CELL 2011 145 584-597，已获得许可。

雄甾烯二醇有两种，结构相似，都通过代谢产生，容易混淆。但它们会产生两种不同的甾体激素：睾酮代谢物5alpha-雄甾烯-3ß和17ß-diol (第二种雄甾烯二醇)，它们不能结合雄激素受体，只能结合雌激素受体β[66]。DHEA和睾酮代谢产生的两种雄甾烯二醇具有相似的药理作用，特别是提高免疫力[66]。在阉割雄性大鼠模型中，5alpha-雄甾烯-3ß和17ß-diol极大地降低了动脉内皮细胞层的炎症反应，因此血压下降，血脂改善，动脉粥样硬化风险下降[78]。因此动脉粥样硬化风险和细胞炎症有了公约数，即两种甾体激素雄甾烯二醇。通过调节Th1/Th2细胞因子平衡，雄甾烯二醇展现了强大的细胞免疫增强作用[66]。和可的松相反，雄甾烯二醇提高Th2细胞因子的水平，因此极大地提高了免疫力[66]，特别是针对感染。在研究中，服用FSWW08提高了ALS患者的全身免疫力。比如，枯草热、感冒发病率和冬季类流感感染减轻。雄甾烯二醇相比可的松的独特优势是它们不会降低免疫力。雄甾烯二醇可以长期使用。在六个月妊娠期中逐步增加雄甾烯二醇用量的研究支持这个观点，该研究的母亲和胎儿身上都没有发生副作用[27, 66]。

本临床研究中，FSWW08的使用产生了三种临床效果，都和雄甾烯二醇活性的提高有关。第一，ALS患者全身免疫力增高。比如，谷草热消失，冬天感染率下降。第二，血压和血脂恢复正常。第三，ALS患者的运动功能和FSWW08的使用有关。除了提高雄甾烯二醇,，其它研究还表明FSWW08能提高皮质醇和睾酮的水平[28]，ALS本来降低了它们在患者体内的水平[29, 58]。因此，ALS应被视为更复杂的疾病，而不能以单一的参数定义。

大豆含有甾体异黄酮染料木素和黄豆苷元，它们都是选择性ERß-竞争性溶质，在结构上和药理上都与雄甾烯二醇相似[24, 26]。因此，其他研究者推荐将它们用作治疗ALS的潜在药物[77]。FSWW08是以特殊工艺发酵的大豆制剂，含有结构和雄甾烯二醇相似的异黄酮[28]，而且其它研究已证明它可以提高雄甾烯二醇的水平。在其它研究中，FSWW08极大地提高了癌症患者、重症精神病患者的免疫力[24, 28]。FSWW08可以改善甘油三酯水平（图3），而可以降低心血管疾病风险的普通大豆没有这个功效（表2）。
和代谢疾病有关的血液标志物的上升不仅是肥胖患者细胞应激和炎症的征兆，也是严重疾病的征兆，比如癌症、重度炎症、狼疮和严重感染（表3）[59, 60, 62]。最近对西方和日本患者的研究表明血清甘油三酯水平、LDL水平和胆固醇水平都和ALS的恶化有关（图1）[30]。疾病发展和ALS的严重程度与脂质、尿酸盐和铁的代谢和营养状况有关[30]。但是也有研究表明血脂升高和提高生存率有关[63]。ALS患者在生命末期十分衰弱，所以ALS的生存率或严重程度具有两种不同的参数。降低了血脂水平的长期饥饿 [65]，和ALS没有直接关系。患有创伤后应激障碍士兵的临床试验中，FSWW08极大地降低了甘油三酯、胆固醇和LDL的水平，升高了HDL的水平(图3) [28]。大豆具有可以略微改善胆固醇和LDL的非特定健康声明[67, 68]，但是对甘油三酯和HDL没有影响。因此专家们在探讨是否发酵方法不同（比如制作FSWW08的方法）会使产物的免疫改善功能不同，它们可能会改善严重疾病患者的血脂和应激，效果比普通营养产品更好。[76]

但是，本文无法阐明血脂是否是和ALS有关的标志物。针对更多ALS患者的FSWW08研究已获批准，用于研究上述结果是否属实。

表3 严重疾病，其中血脂异常是疾病征兆，甚至是病情的标志物。请注意，出版号是真实的，例子只为证明一般意义而引用。

感谢

作者衷心感谢前密歇根大学药剂学教授诺曼Ho博士，是他在标准化的发现可转移或不可转移到其它临床表现中时开发了生物和医学系统模型。多亏诺曼教授的开创性工作和领导才能，我们才得以完成这篇概述。