发酵大豆Q-CAN®产品对心血管风险成年人炎症和氧化生物标志物的影响，以及炎症生物标志物与血脂之间的典型相关性

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摘要: 全身性低度炎症在心血管疾病(CVD)的发生发展中起着关键作用，但这一过程可能受到发酵豆制品的调节。在这里，我们的目的是评估发酵大豆粉末 Q-CAN 对心血管风险受试者的炎症和氧化生物标志物的影响。在一项随机交叉试验中，平均 BMI SD 为32.37.3 kg/m2的27名成年人(平均 SD 为51.613.5 y)每天食用25克发酵大豆粉或发芽糙米的等能对照粉，每次12周。治疗间期结果显示治疗组白细胞介素 -1受体激动剂(IL-1Ra)增加12% ，而治疗内结果显示白细胞介素 -6(IL-6)和总抗氧化状态(TAS)分别增加23% 和7% 。炎症标志物与血脂之间的第一个典型相关系数(r = 0.72)表明高敏感性 C反应蛋白(hsCRP)和 IL-1Ra 与低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，解释了生物标志物中62% 的变异性。这些结果表明，血脂和炎症标志物高度相关，摄入发酵大豆粉 Q-CAN 可能增加患有心血管疾病危险因素的个体的 IL-1Ra，IL-6和 TAS。关键词: 发酵豆制品; hsCRP; IL-1; IL-1Ra; TNF-; 触珠蛋白; 总抗氧化状态; TBARS; 典型相关

引言
全身性慢性炎症是心血管疾病和代谢紊乱的影响因素。随着这些疾病的日益流行，确定与炎症风险降低相关的潜在饮食因素是一个重要的研究重点。膳食因素如纤维，多酚和不饱和脂质与较低浓度的炎症标志物有关，而其他因素如饱和脂肪与较高水平的炎症有关[2]。

作为一种主要的油料作物，大豆(大豆)也是一种营养丰富的豆科植物蛋白，不饱和脂肪和生物活性化合物[3]。长期以来，大豆的消费一直与较低的慢性病发病率和各种健康益处联系在一起[4,5]。在大豆中发现了多种生物活性化合物，其中异黄酮(特别是染料木素和大豆黄酮)在抑制炎症方面受到关注[6]。大豆异黄酮首先在体内和动物模型中显示出抗炎特性和较低的细胞因子循环水平[7-9]。在人群研究中，大豆食品与较低的肿瘤坏死因子 (TNF-α)循环水平有关, 白细胞介素 -6(IL-6)和可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)受体在中年中国妇女中的作用[10] ，以及2005-2008年国家健康和营养调查(NHANES)的数据显示，较低的循环 C反应蛋白(CRP)浓度与较高的尿液排泄异黄酮类化合物之间存在关联[11]。

随后，多个人体临床试验测试了各种类型、时间表和剂量的膳食大豆或大豆异黄酮丰富的食品和补充剂。考虑到种群和设计的异质性，这些研究产生了有趣但不同的结果。大豆制品抑制了绝经后妇女[12-14]、代谢症候群妇女[15]、超重妇女的运动[16]或肠易激综合征患者[17]、非酒精性脂肪性肝病患者[18]和前列腺癌患者[19]的炎症标志物。另外，其他研究报道在健康的绝经后妇女和那些有轻度高胆固醇血症的妇女中没有抗炎作用。虽然一些大豆或异黄酮干预可能没有显示炎症标志物的结果，其他与免疫和内皮功能有关的心血管益处被注意到[24-26]。

许多传统的大豆食品，如豆腐，豆豉，味噌和纳豆都是发酵产品，需要微生物或真菌参与生产。微生物发酵产生水解蛋白酶和葡萄糖苷酶，产生生物活性肽并将糖苷异黄酮糖苷转化为苷元，从而提高大豆的消化率，增加其生物活性原理的数量和生物利用度，并可能发挥抗炎作用[27,28]。在我们之前关于这个临床试验的报告中，我们证明了以 Q-CAN Natural 出售的发酵大豆粉的消费降低了成年参与者心血管风险的总体和 LDL-C [29]。在目前的分析中，我们探讨了我们的次要目标，即确定发酵大豆补充剂对炎症和氧化生物标志物的影响。此外，典型相关分析将用于检测炎症和抗氧化剂生物标志物与血脂之间的相关性。

2.材料及方法

2.1.研究设计和参与者

对研究设计、程序、参与者招募和随机化的详细描述先前被描述并发表[29]。简而言之，本研究以随机安慰剂对照交叉膳食产品干预方式进行，在两个12周期间进行，干预间隔2周。研究参与者是29-75岁的成年男女，至少有2个心血管疾病的危险因素。以下被认为是心血管疾病的危险因素: 体重指数 kg/m225的超重和肥胖; 收缩压升高140/90mmHg，LDL-C 110mg/dL，甘油三酯150mg/dL，空腹血糖110mg/dL; 低 HDL-C 40mg/dL，吸烟和心脏病家族史。排除标准是没有得到管理的任何肾脏，肝脏或内分泌状况，过敏原或对大豆或糙米的敏感性，酒精或药物滥用，1型糖尿病和无法遵守研究方案。也排除了那些在研究期间怀孕、可能怀孕或哺乳的人。

这项研究包括27名自由生活条件下的参与者，他们被随机分配到2个研究序列中，要么是发酵大豆粉，要么是控制糙米粉，反之亦然，以一种典型的交叉方式。参与者在三个不同的时间点入学。在研究期间，参与者被要求保持他们平时的身体活动水平和一致的生活习惯。在61名受试者中，29名被随机分组，2名受试者因缺乏兴趣而退出。参与者的流程图如图1所示。

这项研究是在洛马林达的罗马林达大学营养研究中心(LLU)进行的。研究方案及相关文件在试验开始前已获罗马林达大学机构审查委员会批准，参与者在报名参加研究前提供书面知情同意书。这个临床试验是根据1983年修订的1975年《赫尔辛基宣言》的伦理学研究准则进行的。该研究在 clinicaltrials.gov 注册，编号为 nCT03429920。

 

 

2.2.研究膳食补充剂

干预粉是一种发酵豆制品生产的专利商标混合微生物和发酵技术。它在美国以液体形式作为 Q-CAN Plus 销售，在粉末形式作为 Q-CAN Natural 由 BesoBiology Research，Inc. ，Diamond Bar，CA，USA 销售。发酵的大豆粉不含有活的培养物，并且由一个独立的实验室对毒性和安全性进行了测试，这在最近的一篇文章中有报道[30]。安慰剂粉是等能量的干燥发芽糙米。这两种产品都加入了巧克力风味和僧侣水果甜味剂，并由研究发起人用相同的包装包装。粉末的近似组成已经在我们以前的出版物与发酵大豆粉提供大约每日剂量36毫克的异黄酮[29]。受试者被要求食用每包补充粉，通过混合8盎司的水，脱脂牛奶或植物性乳制品替代品，并在整个研究过程中保持与同一饮料的一致性。

2.3.实验室测量

营养研究中心的临床医生在研究的每个阶段对四个诊所中的三个进行了罗马林达大学测量，包括体重、腰围、体脂肪和血压。测量是在一个正常的环境下进行的，参与者穿着轻松宽松的衣服。根据先前解释的美国心脏协会的指导方针，使用动态血压监测仪和适当尺寸的袖带在至少5分钟的休息后测量血压[29]。在测量开始前，参与者被放松并坐在一个安静的、有光的房间里15分钟，持续15分钟，包括3次测量。使用标准化校准量表测量体重在0.1公斤以内。高度测量在0.10厘米内使用壁挂式测距仪。使用 TANITA 生物阻抗分析仪(TBF 305)测量体脂肪，使用标准水银血压计用不可膨胀卷尺测量腰围。

在过夜禁食(10小时)后，在试验的每12周期间的基线和结束时收集血液样本。离心分离后，将血清和血浆等分并立即储存在80 °C 直到项目完成。根据制造商的程序文件中的规定，在美国新泽西州梅德福的美国农业部人类研究中心的分析核心实验室，在自动化的 au480临床化学分析仪(贝克曼库尔特公司，布雷亚，加利福尼亚州，美国)上分析血脂塔夫茨大学，并使用 IMMULITE 2000(西门子医疗诊断，洛杉矶，加利福尼亚州，美国)通过固相双位化学发光免疫测定法测量高灵敏度 C反应蛋白(hsCRP)。为了减少系统误差和测定间的变异性，每个受试者的测试都在相同的分析过程中进行。在 LLU 营养实验室使用商业 ELISA 和比色试剂盒测定炎症和氧化标志物。使用从 R & D Systems (Minneapolis，MN，USA)获得的 ELISA 试剂盒测定血浆人(IL-1) ，白细胞介素 -1受体抑制剂(IL-1Ra) ，TNF-，触珠蛋白和硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)。人 IL-6来自 Abcam (Cambridge，MA，USA) ，用于测定总抗氧化状态(TAS)的比色试剂盒来自 Millipore Sigma (Burlington，MA，USA)。所有样本按照制造商的说明一式两份测定，并在自动显微镜读数器(Bio Tek Synergy HT，威努斯基)上测量吸光度。在所有测定中，测定内和测定间 CV 均 < 10% 。

2.4.统计分析

正如先前报道的[29] ，研究样本量的计算考虑到干预的主要目标是 LDL-C 的变化。通过双样本 t 检验或 Fisher 精确检验评估基线参与者特征的组间差异，并报告为平均值和标准偏差(SD)或通过 Mann-Whitney 检验评估，并报告为中位数和四分位间距(IQR)。在分析之前对所有的炎症和氧化变量进行对数转换，使其分布正常化，并作为几何平均值反向转换到原始尺度。对于每个结果，一个混合模型被拟合来比较从基线到治疗结束和治疗之间的变化。混合模型包括处理(发酵大豆，糙米) ，时间(基线，终点) ，处理与时间之间的相互作用，序列(1,2) ，期间(第一，第二)和入选集(1,2,3)作为固定效应项和受试者作为随机效应项。对数平均值的差异也被反向转换，并表示为两个处理之间的平均比率。

为了检验治疗的效果是否在性别(男性，女性)之间有所不同，应用了治疗时间性别的三向互动。在所有分层分析中，TNF-α和 TAS 的三向相互作用均有显著性意义。同样，为了检查基线时肥胖(BMI>=30)和非肥胖(BMI < 30)之间的治疗效果是否不同，创建了一个二分 BMI 变量，并将其添加到原始模型中，用于治疗 x 时间 x BMI 的3方相互作用。在 BMI 分层分析中，结合珠蛋白的三向相互作用是显著的。

典型相关分析研究了血脂与炎症和氧化指标之间的相互关系。部分相关性系数首先计算脂质标志物、炎症标志物、脂质标志物和炎症标志物之间的关系，并根据年龄和性别进行调整，以排除高度相关的关联。然后为脂质和炎症标志物创建典型变量1和2，并计算它们之间的第1和第2典型相关性。

除非另有说明，显着性检查是双侧的，并在5% 的显着性水平进行。所有的统计分析都是使用 SASsoftware (版本9.4: SAS Institute Inc. ，Cary，NC)和 R 版本3.6.3进行的。

3.结果

3.1样本特征

在29名随机参与者中，21名女性和6名男性完成了研究，2名由于缺乏兴趣而退出。各组之间的基线特征相似，如表1所示。

 

 

3.2.发酵大豆补充剂对炎症和氧化标志物的影响

在基线和每个干预结束时炎症和氧化生物标志物的值如表2所示。12周后，发酵大豆补充剂组内 IL-1Ra、 IL-6和 TAS 水平显著升高，而对照糙米补充剂组内 IL-1Ra、 IL-6和 TAS 水平无明显变化。然而，组间分析仅显示 IL-1Ra 显著影响，而 IL-6显示出显著的趋势。在比较活性处理和对照处理时，hsCRP、 IL-1、 TNF-、触珠蛋白、 TAS 或 TBARS 的组间差异无显著性。

3.3.按性别和基线 BMI 对炎症和氧化标志物进行分层

为了检查治疗的效果是否在性别之间有所不同，我们进一步增加了性别(男性，女性) ，并模拟了治疗时间性别的3方面相互作用。在所有标记物中，3-路相互作用仅对 TNF-α(p = 0.018)和 TAS (p = 0.032)有显著意义。表3显示了性别分层分析的结果。在发酵大豆干预中，女性参与者的 TNF 水平较低，男性参与者的 TAS 水平较高。同样，为了检查基线时肥胖(BMI>=30)和非肥胖(BMI < 30)之间的治疗效果是否不同，我们建模了治疗 x 时间 x BMI 的3向相互作用。研究发现，这种相互作用仅对结合珠蛋白有显著影响(p = 0.004)。在对照组和糙米干预组中，体重指数 < 30的人结合珠蛋白水平较高，而体重指数>=30的人结合珠蛋白水平较低。

 

 

3.4血脂与炎症的典型相关分析

在临床试验中，为了确定炎症、抗氧化剂和血脂标志物是否与心血管疾病有关，使用了典型相关分析。典型相关分析是两组变量之间的关联多变量分析，每组变量由多个相关结果组成。它确定每个集合中变量(称为规范变量)的线性组合，使所有可能的线性组合之间的相关性最大化。

在目前的研究中，炎症由一组由 hsCRP，IL-1，IL1Ra，IL-6，TNF-α，触珠蛋白，TAS 和 TBARS 组成的炎症和氧化标志物表示，所有这些标志物在分析之前都进行了对数转换。

血脂代表低密度脂蛋白胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。正则变量的加载系数表示每个变量对正则变量的贡献。表4显示了调整饲料和性别后包括血脂和炎症标志物的部分相关矩阵。部分相关性基质用于研究血脂和炎症标志物之间的相互关系。

 

 

表5显示了血脂和炎症氧化标志物之间的第一和第二典型变量。正则变量的加载系数表示每个变量对正则变量的贡献。

 

 

血脂的第一个典型变量与低密度脂蛋白胆固醇高度相关(r = 0.715) ; 因此，这个变量以低密度脂蛋白胆固醇最为代表。第二个典型变量主要由甘油三酯(r = 0.971)表示，两个变量与 HDL 呈负相关(分别为 r = 0.605和0.674)R 炎症，第一个经典变量由 hsCRP 和 IL-1Ra 表示，第二个变量由 IL-1，触珠蛋白以及较小程度的 IL-6和 TBARS 表示图2显示了典型变量及其组分之间的相关性。

两组变量之间的第一相关系数 r = 0.72，相应的标准变量对解释了生物标志物之间变异性的62% 。第二个典型相关系数 r = 0.60，相应的经典变量对解释了32% 的变异性。这意味着 hsCRP 和 IL1-Ra 似乎与 LDL-C 呈正相关，与 HDL-C 和 IL-6呈负相关，触珠蛋白似乎与甘油三酯呈正相关，与 HDL-C 呈负相关。

 

 

白，从而防止肾脏和血管损伤，铁损失以及血红素引发的蛋白质和膜脂氧化[44,45]。在没有清除的情况下，游离血红蛋白可以催化促进 LDL-C 氧化的自由基的形成[46]。在本研究中，平均触珠蛋白水平在基线时作为 BMI 的函数较高，但只有对照补充干预显示治疗效果。在发芽糙米干预后，BMI < 30组的结合红蛋白显著升高，BMI 30组的结合红蛋白显著降低，初始差异也随着 BMI 的变化而改变。已知超重和肥胖者血浆触珠蛋白升高，随着体重减轻，触珠蛋白水平显著降低[47]。由于其在去除循环中的氧化物质中的作用[48] ，高水平和低水平的触珠蛋白都表明与自身免疫相关的各种疾病水平低，并且在炎症，糖尿病和心血管疾病中发生水平升高[45]。然而，很少有研究检查饮食对这种新的全身炎症生物标志物的影响。天然可可摄入导致肥胖参与者的触珠蛋白显着降低[49] ，而地中海饮食对乳腺癌幸存者的研究没有影响[50]。我们的研究结果表明，发芽糙米粉可能不是一个完全中性的对照产品，可能含有生物活性化合物，可能在调节炎症和氧化应激生物标志物方面有活性[51]。

如上所述，我们之前报道了试验的主要结果以及发酵大豆产品在降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇方面的作用[29]。虽然低密度脂蛋白胆固醇仍然是动脉粥样硬化的确定的因果危险因素，但低度全身炎症和氧化应激是风险增强剂，并且对从内皮功能障碍到临床综合征的冠状动脉疾病的发展和进展具有关键影响[52,53] ，hsCRP 成为心血管疾病的独立预测因子[54]。在目前的数据分析，血脂和炎症标志物之间的关系，在我们的其他健康参与者与心血管疾病的危险因素进行了检查。

由于血脂和炎症标志物是多维的、相互关联的，因此直接评估它们之间的关系具有挑战性。因此，典型相关分析，一种多维技术，可以线性组合多个因素成组，并分析两组变量之间的相关性，被应用[55]。对于炎症生物标志物，第一个经典变量由 hsCRP，IL-1Ra 和触珠蛋白表示，并且这些与 LDL-C 呈正相关(r = 0.715) ，而第二个经典变量由 hsCRP，IL-1和触珠蛋白表示并与甘油三酯相关(r = 0.971)。两个典型变量与 HDL 呈负相关(r 分别为0.605和0.674)虽然很少有营养和健康研究将典型相关应用于他们的数据[56,57] ，但这些发现支持了血脂和炎症之间密切相关的证据慢性炎症拥有属性 hs-CRP > 2 mg/L 与心血管疾病的发生有关[58] ，对心肌梗死患者进行的一项大型二级预防试验证实，抗细胞因子治疗减少炎症可降低心血管疾病的发生率，而不会改变血脂[59]为了有效，饮食干预必须同时提供除了降低致动脉粥样硬化脂质之外还能调节炎症的食物。

在亚洲国家，商业发酵的大豆产品如 Q-CAN 和传统发酵的大豆食品，如纳豆，豆豉，豆姜和味噌是常见的消费，并被认为比未发酵的大豆食品在减轻脂质和其他致动脉粥样硬化风险方面更有效[60]。发酵需要微生物的参与，产生一种不同的大豆产品，通常具有改善的营养价值和增强的化学和感官质量[61]。发酵过程也可能抑制大豆中发现的某些抗营养素，并增加大豆食品的消化率和其生物活性成分的生物利用度[62]。大豆是异黄酮最丰富的来源之一，尽管天然形式的大豆异黄酮与各种糖结合，降低了它们的生物利用度，但据报道发酵增加了苷元异黄酮的含量并增加了异黄酮的生物利用度[63,64]。占大豆种子含量约40% 的蛋白质可在发酵过程中被微生物蛋白酶降解成肽[65]。大豆发酵产生的多肽具有生物活性，并表现出各种有利的作用，包括抗氧化和抗炎活性[32]。

尽管与发酵大豆食品的炎症和氧化应激相关的功能特性已经在许多细胞培养和动物研究中进行了测试[27,61,65] ，但发酵产品的人群研究和人类干预试验是有限的。最近，日本工人的一项横向研究报道，发酵酱油和酱油的消费量与男性血浆中 IL-6细胞因子的浓度呈负相关，而非发酵酱油食品的饮食摄入量则没有这种相关性[66]。在日本男性的另一项横向研究中，发酵豆制品摄入频率较高与动脉僵硬度降低有关，即使调整血清 hs-CRP (一种已知的全身性炎症生物标志物)后仍然如此[67]。在一项随机安慰剂对照的临床试验中，一种含有植物乳桿菌的发酵豆奶产品改善了2型糖尿病患者的氧化应激生物标志物[68]。一项没有对照组的临床试验显示，发酵的大豆饮料 Q-CAN Plus 与目前研究中使用的类似，可降低瘦人的血清血小板衍生生长因子水平和肥胖人群中的 IL-1Ra 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[30]。

发酵大豆食品发挥作用的确切机制尚不清楚，而且由于发酵食品和可供选择的产品的多样性，以及由产生多种生物活性成分的一系列微生物制成的发酵食品和产品，其潜在机制可能会有所不同。发酵大豆的益处归因于生物活性肽和氨基酸，异黄酮糖基化和作为苷元，皂苷，花青素，以及糖或脂肪酸的非典型细菌代谢物和分解产物，如最近的综述[27,28,61,62,69]。由于发酵产物的游离黄酮含量相对较高，并且显示出比大豆更高的生物利用度[70] ,

许多研究集中在大豆黄酮的抗氧化和抗炎作用，特别是异黄酮[69]。在分子水平上，从发酵大豆食品和异黄酮中提取的提取物抑制了转录因子核因子 -B (nf-B)的活化，这是炎症和免疫反应的主要效应物[71-73]。发酵大豆产品也被发现影响 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子(JAKs/STATs)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途径，并抑制炎性细胞因子的表达[27,61,69]。此外，在发酵食品中发现的成分，如生物活性肽和皂甙也是抗炎的，并发现适度的 NF-B [32,74,75]。可能解释食用发酵大豆食品的心脏代谢益处的机制可能与观察到的口腔和肠道微生物组的变化有关[76,77]。因此，尽管不可能精确地鉴定发酵大豆食品中的生物活性成分或其作用机制，但观察到的结果代表了产品所有成分的协同效应。

这项研究的强度来自于严格的交叉设计，允许参与者作为自己的控制，从而在分析治疗效果时最小化受试者变异性之间的影响。这项研究集中于至少有两个已知心血管疾病危险因素的参与者，其中大多数是超重或肥胖，但炎症标志物浓度在正常范围内。然而，这项研究也有局限性。受试者的数量是根据补充剂对血脂的影响这一主要目标确定的，并且可能在评估炎症和抗氧化结果的差异方面力量不足。我们的一些研究结果是探索性的，这限制了它们的有效性，分析的 p 值没有被多重比较校正，这增加了 I 型错误的风险。尽管采取了公开招聘政策，但参与者主要是老年人和女性，这限制了研究的普遍性。发酵大豆补充剂的气味和味道是不同的，因此，参与者的顺从性和致盲可能已经受到损害。研究人员建议参与者将研究粉末与水或牛奶混合，但据报告，在完全溶解粉末方面存在一些困难，因此可能没有全部消耗。更严重的是，选择发芽米作为对照补充剂可能不是一个完全中性的产品，可能有一些重要的抗炎和抗氧化性能[51,78]。

总之，目前的交叉干预试验显示，与对照粉相比，发酵大豆产品 Q-CAN 的抗炎因子 IL-1Ra 增加了12% ，而发酵大豆的内治疗效果分别显示 IL-6和 TAS 增加了23% 和7% 。炎症标志物和血脂之间的第一个典型相关表明 hsCRP 和 IL-1Ra 与低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，这意味着血脂和炎症之间存在密切关系。这些发现表明，发酵大豆产品可能影响血脂，抗氧化剂和炎症因子，并有助于通知未来的研究大豆和炎症。

 

作者贡献: 概念化，E.H.H. ，J.S. 和 S.M.J. ; 方法论，E.H.H. 和 S.M.J. ; 验证，A.K. ; 正式分析，K.O. ; 调查，S.M.J. ，A.K. 和 R.I.A. ; 数据管理，S.M.J. ，A.K. 和 R.I.A. ; 写作，原稿准备，S.M.J. ; 写作，评论和编辑，E.H.H. 和 S.R. ; 可视化，K.O. ; 监督，A.K. ; 项目管理，A.K. 和 S.M.J. ; 资金收购，J.S. 所有作者都阅读并同意了手稿的发表版本。

资助: 本研究由美国加利福尼亚州钻石酒吧 Beso 生物研究公司资助。

机构审查委员会声明: 本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并于2018年4月25日获得机构审查委员会罗马林达大学 IRB # 5180083批准，此后每年更新。

知情同意声明: 所有参与研究的受试者都表示了知情同意。

数据可用性声明: 与本研究有关的详细数据可根据通讯作者的要求获得。由于道德限制，这些数据不公开。

鸣谢：我们感谢 Eric Frongello 和 Beso 生物研究公司为本研究提供发酵大豆和控制干预产品。我们感谢 Claudia Aquilar 作为抽血专家的角色，以及 Rawiwan Sirrat 在管理样本采集、引用和存储方面的作用。

利益冲突: 作者声明没有利益冲突。

 

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Nutrients 2023, 15, 3195.  https://doi.org/10.3390/nu15143195   https://www.mdpi.com/journal/nutrients