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癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

2021-04-07 14:55:04

癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

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癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

  • 癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

癌症治疗中的雌激素、雌激素受体、雌激素代谢和细胞免疫管理

沃尔特·H·韦恩赖特

Haelan研究基金会主席

多年来,人们一直在研究膳食对肿瘤生长的影响。1-6膳食会影响激素,而众所周知,乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌受激素左右。事实上,所有癌症都受激素左右。在妊娠期间,激素会保护母体和婴儿。雌激素被归类为致癌物质,会在一定条件下会在男性和女性体内引发癌症并促进病情发展。因此,明确雌激素、植物雌激素、雌激素受体、细胞免疫和癌症之间的关系和相互作用十分重要。了解这些知识之后,临床医师在用化疗、胰岛素增效疗法(IPT)、放疗或其它疗法治疗癌症的时候就能从容应对。

激素替代疗法(HRT)增加了癌症的发病率和死亡率。7,8要理解这个现象,我们就要认识到HRT增加了雌激素受体ER-α)在细胞里的表达。癌症一般都会和ER-α受体有关。基因改变图(图1)显示了ER-α和雌激素受体βER-β)基因在健康的20岁女性(左侧)体内的表达以及在4类绝经妇女体内的表达(右侧)8。绝经妇女细胞里的ER-α位点(红)增多而ER-b位点减少(蓝)。在图的右边我们可以看到HRT使ER-a位点增多,使患癌风险上升,因为所有的癌症都和ER-a受体位点有关。细胞的ER-b位点会在免疫和杀灭癌细胞的过程中发挥作用。继续往右看,大豆的植物雌激素减少了ER-a位点,无论绝经妇女是否接受了HRT治疗。ER-a位点存在于除了尿道细胞之外的所有细胞中,因此大豆减少了她们罹患各类癌症的风险。除了会增加ER-a位点,HRT还会使基质金属蛋白酶水平提高到正常水平的9120倍(图29MMP是促进癌细胞迁移的酶。HRT引起的高死亡率和MMP的增加有关10-19。大豆植物雌激素通过减少ER-a位点降低了绝经期妇女的患癌风险,无论她们是否接受了HRT治疗(图18,25。大豆植物雌激素将接受HRT治疗的妇女细胞内的MMP降低了120倍,凭此减少了她们的癌症转移(图29

我们可以从本文有关发酵大豆益处的研究中总结经验。益处包括:(1)为普通人提供营养,(2)与针对癌症病人的医疗服务和辅助营养联合使用。

如果如前文所述,大豆的植物雌激素可以降低患癌风险和癌症转移,那么大型制药公司、医生以及有名望的健康杂志一直在强调的一种说法是否可信呢,即(1服用他莫昔芬的妇女不能服用大豆产品,因为大豆的植物雌激素占用了他莫昔芬的结合位点,(2)会降低疗效,(3)还会提高雌激素指数,让雌激素受体阳性癌症发展更快?事实上,这是一派胡言(图426,27

首先,我们要明白大豆植物雌激素不是雌激素,也不具有雌激素作用。没有任何研究表明植物雌激素具有雌激素的作用。所有雌激素都和ER-a位点结合,并在肝里被吸收(95-98%)。肝只具有ER-a位点活性,而不具备ER-b位点(图320。第二,大豆植物雌激素和他莫昔芬的结合位点不同。研究表明大豆植物雌激素和ER-a位点的亲和力很低,而和ER-b位点的亲和力则是前者的20-30倍。另外,大豆植物雌激素减少了细胞中的ER-a位点并增加了ER-b位点。21-25摄入全豆而非异黄酮等大豆分离成分而产生的ER-a位点减少会让妇女体内循环雌激素的水平降低。21-25这会减缓雌激素受体阳性癌症的发展。人体分泌的雌激素是会破坏DNA并促进癌症发展的4-羟基雌激素和16-羟基雌激素。循环雌激素水平的降低使雌激素指数得以下降,有利于雌激素受体阳性癌症患者。

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DNA微阵列芯片技术带来的基因改变

8年后)

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乳腺癌的研究和治疗 2009512 [印刷前电子版本]

雌激素受体β对人类乳腺上皮细胞的生长有抑制作用

雌激素受体β在乳腺上皮细胞中广泛表达。研究发现在癌症的发展中,该受体在乳腺和其它组织中的表达都会降低。本文研究了乳腺上皮细胞中雌激素受体β表达降低的后果。通过稳定的特异性shRNA质粒转染,我们降低了雌激素受体β在人类乳腺上皮细胞MCF-10A和乳腺癌细胞MCF-7中的转录物水平。其结果为两种细胞都以配基依赖的方式大为增加。

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女性体内的激素变化

癌症治疗中的雌激素管理

 

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雌激素αβ的表达

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雌激素受体β基因在CTC里的表达

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妊娠和免疫

癌症治疗中的雌激素管理

第三,大豆植物雌激素不会减少他莫昔芬的疗效或大制药公司芳香酶抑制剂的疗效(图4,来曲唑,阿那曲唑等)。26,27奥克兰凯萨医疗机构的Bette J. Caan说过自己的研究十分有趣,因为大豆并没有抵消他莫昔芬的作用,浓度高的时候甚至和他莫昔芬一样有效。26他莫昔芬和大豆植物雌激素结合位点不同,在细胞周期中发挥的作用也不一样。27它们具有协效性。使用他莫西芬和大豆联合治疗后,8年生存期患者的雌激素阳性乳腺癌复发率降低了60%2627联合治疗也让死亡率得以下降。27他莫西芬和芳香酶抑制剂都可以减少进入ER-a位点的雌激素水平。

日本妇女食用豆浆两周后雌二醇的水平降低了27%,发酵大豆也降低了她们的雌激素循环水平。21-25未发酵的大豆产品具有一些有害作用。发酵不仅改善了大豆的生物利用度,还去除了有害物质。大豆产品各有不同。未发酵的产品或低质量的产品可能无法达到本文所述的效果。28

人们对大豆产品的误解在于植物雌激素就是雌激素,因此大家无法理解它们的抗雌激素作用。1995年的诺贝尔奖得主和诺贝尔评委会主席Jan Gustafsson教授在瑞典的卡罗林斯卡医学院工作期间发现了雌激素β受体(图5),这让大家更加迷惑。β受体不是结合雌激素的位点。雌激素结合位点是α受体。29-31虽然名字造成了误会,但β受体的发现为探索细胞免疫和雌激素受体αβ之间的复杂关系开启了新的大门。和β位点结合的物质具有抗癌,调节免疫和杀灭癌细胞的作用(图629-38。和α位点结合的是致癌物质和雌激素,会增加患癌风险。29-38我们应当将β位点看作3-β雄甾烯二醇受体结合位点。雄甾烯二醇是细胞免疫中的关键天然物质,会和β位点结合。

自然能产生的雄甾烯二醇使成人、儿童和发育中的胎儿受细胞免疫的保护。55雄甾烯二醇对免疫的调控纵贯我们的一生。自出生起,我们体内就存在这样的物质。它控制的免疫和白细胞、自然杀伤细胞、T细胞或其它血液物质无关。平常所说的加强免疫系统也和它并无联系。和在细胞外发挥作用的自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞等物质不同,雄甾烯二醇在细胞发挥作用。它构建骨骼,调控细胞免疫。大豆植物雌激素占据了3-β雄甾烯二醇受体位点,即雌激素受体β,并且发挥出同样的细胞免疫作用。

身为致癌物质并不是雌激素的主要问题。问题是雌激素会在人体缺乏雌激素受体β3-β雄甾烯二醇以及其它和受体β结合的抗癌物质时引起癌症。28-3255证据在于女性在雌激素水平高的青春期不会患卵巢癌,而在雌激素水平下降之后反而会患癌(图733。年轻女性的循环雌激素水平较高,但细胞里雌激素受体β的数目和雄甾烯二醇的激素水平也很可观。高水平的雄甾烯二醇和将雄甾烯二醇输送到细胞中的大量雌激素受体β使得年轻女性不易患癌。

老年男性会罹患前列腺癌。老年男性的雌激素水平比同年龄的妇女高。雌激素增多了前列腺细胞里的雌激素受体α位点,伤害了DNA,使患癌风险增高。男性和女性的雄甾烯二醇的激素水平都随着年龄的增加而降低。雄甾烯二醇针对雌激素和其它致癌物质的保护作用减弱之后,患癌率就高了起来。大豆植物雌激素的结合位点和雄甾烯二醇一致,还能提供相同的细胞免疫作用。29-3755

健康人细胞中的雌激素受体β位点比雌激素受体α位点多(图89)。25癌症患者反之(图8)。25发酵的大豆能够提高乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者体内循环肿瘤细胞上的β位点(图8925,并减少α位点。图8中的前两个柱状图比较了健康人乳腺、卵巢和前列腺细胞中的两种受体。中间的两个柱状图比较了这些组织里癌细胞的两种受体。第三组柱状图显示发酵大豆治疗后三种癌细胞里αβ受体的比例恢复正常。

癌症防治的目标应该是一方面提高雌激素β受体位点以及和该位点结合的抗癌物质,另一方面减少细胞中的雌激素受体α位点。人体内最有潜力的抗癌物质是2-甲氧基雌二醇(图103436-39该物质可以杀死胰腺癌细胞、肝癌细胞等各种癌细胞。它通过和雌激素受体β结合发挥作用。防治的关键是要大量增加β位点,以使更多抗癌物质能进入细胞。记住,癌症患者的β位点很少,而β位点能从内部杀灭癌细胞,所以不会产生毒副作用。因此,如前所述,正确的癌症治疗方法应该包括雌激素、雌激素受体位点、雌激素代谢和细胞免疫管理。

管理雌激素代谢对健康人和癌症患者的益处取决于用于改善有益雌激素和有害雌激素比例的方法。吲哚-3-甲醇(IC3),二吲哚甲烷(DIM)和大豆是可以改善2-4-16-羟基雌二醇比例的三种膳食成分。消费者可以随意选择。但是,除了改善雌激素代谢,发酵的大豆还能增加P-53肿瘤抑制物的基因表达,并展现出极强的抗癌作用和抗血管生成作用。25,27,28,41,43,44,54-56另外,发酵的大豆还能提高BRCA1BRCA2的基因表达并减少HER2的基因表达。25,43BRCA1BRCA2蛋白会修复乳腺细胞的DNA损伤,BRCA1BRCA2基因表达水平过低的妇女更易罹患乳腺癌。降低乳腺癌的发展会随HER2基因表达水平的降低而降低。研究发现24%的女性都是HER2阳性。赫塞汀可以降低HER2的基因表达,但是无法通过血脑屏障,而发酵的大豆却可以。

11展示了用发酵大豆治疗乳腺肿瘤16天后的抗血管生成效果。44左上的图片是开始时的肿瘤血供情况。底部的对比图片表明肿瘤血供中断,而肿瘤中其它的细胞DNA标记物得以改善。

除了可以改善雌激素水平,受体(雌激素受体α和雌激素受体β),雌激素代谢和细胞免疫,医师还可以用发酵大豆治疗恶病质、厌食、营养不良、蛋白质-热能营养不良和化疗的毒副作用。24,44,55

临床研究发现发酵的大豆不会降低化疗药物的效能。45,56,57正相反,它会提高化疗药的效能,阻断癌细胞突变途径,减少多药耐药性,降低化疗和放疗的毒副作用。韦恩州立大学的Karmanos癌症研究所(密歇根州底特律)声称化疗开始后的两小时内所有癌症细胞都会试图突变。癌细胞突变途径是核因子(NF-Kb),而大豆植物雌激素可以阻断这个突变途径,还能加强化疗和放疗的癌细胞杀伤作用。56

在我们对肿瘤细胞亚群的认识更加深刻的今天,雌激素,雌激素受体,雌激素代谢和细胞免疫的管理在癌症治疗中的作用显得越发重要。我们已经发现肿瘤细胞中只有不到1%是癌症干细胞。它们会转移到重要器官,也是杀死患者的元凶。我们已经知道化疗和放疗无法杀死癌症干细胞(12)27,39,46,47,49,55化疗和放疗只能杀死肿瘤中不具危险性的细胞,除非肿瘤大小因为空间有限而受到限制,比如脑肿瘤。因此死亡率一直没有降低,而与癌症的战争也仍在继续。27,39,46,47,49,55,56

化疗不仅无法杀死癌症干细胞,还会引起细胞突变,使它们耐受后续化疗。阿霉素在乳腺癌治疗中降低了抗凋亡基因BCI2的表达,但是也降低了促凋亡基因BAX的表达。而发酵大豆可以降低BCL2并增高BAX25,57对药物诱导的白血病细胞株凋亡存活率来说,BAX:BCL2的比例比BCL2本身更重要。5758使用大豆异黄酮治疗后,所有癌细胞里的BCL2水平都有所降低。58化疗之后,存活的癌症干细胞生长更快,因为它们得到了更充分的血供。当原发肿瘤中干细胞数量不到全部癌症细胞的1%时,它们的生长受到了抑制。而当肿瘤缩小之后,供给残存干细胞的血液会更加丰富。阻止它们生长的最大障碍就此清除。癌症患者必将承受更多耐受癌症治疗的癌症干细胞和突变细胞。

管理雌激素代谢对健康人和癌症患者的益处取决于用于改善有益雌激素和有害雌激素比例的方法。

什么才能杀死癌症干细胞呢?放疗和化疗失败了。他莫昔芬和芳香酶抑制剂的作用原理是减少和雌激素受体α位点结合的雌激素。但癌症干细胞没有雌激素α受体,可见它们也不是上佳之选。因此,他莫昔芬或芳香酶抑制剂都被排除在外。我们的关注焦点应该转向能够杀死癌症干细胞的细胞免疫系统。55雄甾烯二醇和能够与雄甾烯二醇受体(雌激素受体β)结合的化合物可以触发细胞免疫,保护成人、儿童和胎儿不受癌症受细胞的伤害。32,39,51,55它们可以在妊娠过程中和生产后保护母体和胎儿。55那么原理是什么呢?

妊娠期间保护母体和胎儿的激素非常复杂。简而言之,激素作用机制如图1354为了让婴儿存活,孕妇的免疫力必定降低。孕妇的身体每个月都会降低自然产生且和细胞免疫相关的雄甾烯二醇水平。如果雄甾烯二醇和相关免疫水平过高,那么胎儿就会被免疫系统杀死。在月经周期中,免疫力也会下降(雄甾烯二醇降低),而炎症物质会增多。炎症细胞因子会降低子宫细胞膜的结构完整性,让子宫具有大量干细胞和毛细血管出血。这个过程提供了月经血流。在妊娠期间,这种血流就为胚胎提供血液。经血的本来目的是在脐带形成之前为胎儿供血。脐带在中期或晚期妊娠中才形成。胎儿的免疫力来自脐带中的雄甾烯二醇前体。雄甾烯二醇在身体发育中构建骨骼并调节免疫。脐带生长之后(第二个月月末),孕妇的身体就会上调雄甾烯二醇的生成水平。得到提升的细胞免疫功能会杀死在母体为保全胎儿而使免疫力低下时生长的癌细胞。54,55

杀死母体癌细胞癌的免疫系统也调控和雌激素受体β结合的激素。它们不仅杀死母体的癌细胞,也保护胎儿不被母体的免疫系统杀死。5455

总而言之,雌激素,雌激素受体,雌激素代谢和细胞免疫的管理可以减少雌激素受体α以及损伤DNA且促进癌症的雌激素循环水平,增加雌激素受体β,免疫刺激物水平以及和雌激素受体β结合的抗癌物质,并为调节细胞免疫的雌激素受体β位点输送更多抗癌物质。这就是人体进行细胞免疫,杀死干细胞在内的癌细胞的机制。专业的医务工作者可以帮助系统失衡的患者恢复自然细胞免疫能力。发酵的大豆会和3-β雄甾烯二醇受体位点结合,即雌激素受体β,并发挥和雄甾烯二醇一样的保护作用。55人们对植物雌激素的性质有所误解,因此有人无法接受大豆。本文驳斥了大豆植物雌激素具雌激素作用且会加重癌症的谣言。实际上,大豆植物雌激素是具有抗雌激素作用的有益物质,而且对雌激素受体阳性癌症患者来说尤其有利。希望本文中用发酵大豆管理雌激素,雌激素受体,雌激素代谢和细胞免疫而获得的健康益处可以帮助专业医务工作者给病人带去更健康长寿的生活。

 

   韦恩·赖特先生是Haelan研究基金会创建人和主席,该基金会是美国政府批准的501c(3)公共基金。赖特先生是杜兰大学的荣誉毕业生,国际著名讲师,20年来一直致力于研究大豆植物成分对癌症和其它慢性病的防治作用。他和德国雷克林豪森的Biofocus通力合作,试图用大豆的植物成分逆转癌细胞的DNA损伤。